Хисаиси начал заниматься музыкой с пяти лет, беря уроки игры на скрипке. Музыкальным минимализмом, определившим характерное звучание его музыки, Хисаиси заинтересовался во время учёбы в музыкальном колледже, куда он поступил в 1969 году для прохождения обучения по специальности композитор. Свой первый альбом, «Information», он выпустил в 1982 году. В 1983 году Хисаиси порекомендовали Хаяо Миядзаки для написания сопровождающего альбома к манге «Навсикая из Долины Ветров». Миядзаки так понравилась работа молодого музыканта, что он предложил ему написать музыку к фильму «Навсикая из Долины Ветров». Работа над «Навсикаей» прославила Хисаиси. В благодарность он работал над всеми последующими фильмами Миядзаки.
Хисаиши рекордное количество раз [четыре] получал награду японской киноакадемии в номинации "Лучшая музыка к фильму". Три из них - награды за музыку к фильмам Такеши Китано ["Сонатина" (1993), "Детки возвращаются" (1996), "Фейерверк" (1997)]. Также он написал для Китано саундтреки фильмов "Этим летом самое спокойное море" (1992) и "Лето с Кикудзиро" (1999).
Хисаиси создал музыкальное оформление Параолимпийских игр 1998 года в Нагано.